Слава пришла не сразу — Уиллису пришлось несколько лет играть в малоизвестных театрах и исполнять эпизодические роли в телевизионных постановках, прежде чем на него обратили внимание и пригласили сниматься в телесериале «Детективное агентство «Лунный свет»» (1985—1989). За Уиллисом закрепилась репутация комика, однако в 1988 году он неожиданно снялся в боевике «Крепкий орешек», который и принёс ему мировую известность. Впоследствии Уиллис не раз возвращался к амплуа героя-одиночки — достаточно вспомнить такие фильмы, как «Пятый элемент», «Восход Меркурия», а также четыре довольно успешных сиквела «Крепкого орешка».

В карьере Уиллиса случались и спады, и подъёмы. Например, в начале 1990-х гг. он снялся в нескольких не самых удачных фильмах, но в 1994 году сыграл заметную, хотя и не главную роль в фильме Квентина Тарантино «Криминальное чтиво» и отвоевал утраченные позиции. В конце 1990-х последовал очередной спад, однако в 1999 году Уиллис исполнил главную роль в фильме «Шестое чувство», который полюбился как зрителям, так и критикам. Уиллис заработал на этом фильме около 100 миллионов долларов.

В последние годы Уиллис активно сотрудничает с кинорежиссёром Робертом Родригесом и уже снялся в двух его фильмах («Город грехов» и «Планета страха»).